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Article rédigé par
SERGE ERLINGER, Médecin, professeur honoraire des Universités, ancien directeur de laboratoire INSERM
DOMINIQUE MORELLO, Chercheuse en biologie moléculaire, Directrice de Recherche au CNRS, retraitée. Membre de l’association Femmes & SciencesDepuis la première lecture du génome humain au début des années 2 000, les progrès continus du séquençage de l’ADN permettent d’utiliser cette technique pour retracer notre histoire, étudier la biodiversité, suivre des épidémies, ou partir à la recherche de criminels. La génétique est devenue un outil incontournable. Quelques micro-traces d’ADN prélevées sur un défunt sont suffisantes pour nous renseigner sur les maladies dont il souffrait et les causes probables de sa mort. Ce récit s’inscrit dans une série de onze articles « De Beethoven à la Star’Ac : une enquête génétique et médicale », décrivant une dizaine de personnages illustres, morts ou encore vivants, chanteur, actrice, musicien, sportif, réalisatrice…, tous atteints d’une maladie héréditaire. Leurs maux sont décortiqués à l’aune de l’analyse de leur génome et des avancées médicales récentes.
Peut-on être à la fois sportif de haut niveau et atteint d’une maladie génétique ? La carrière de Jo-Wilfried Tsonga nous montre que c’est possible, moyennant, dans son cas, quelques précautions. Une maladie génétique n’est pas toujours synonyme de sérieux handicap.
Ce grand joueur de tennis souffre d’une drépanocytose. C’est la maladie génétique la plus fréquente. Or elle s’est paradoxalement conservée tout au long de l’évolution. Pourquoi ?
Il est le meilleur joueur de tennis français de sa génération. Finaliste d’un tournoi du Grand Chelem, arrivé dans le dernier carré à six reprises, dont deux fois à Roland-Garros, titulaire de dix-huit titres en simple, classé cinquième joueur mondial en 2012. Il est resté dans le top 10 mondial pendant 260 semaines, soit près de cinq ans !
Pourtant une maladie génétique touchant ses globules rouges sanguins aurait pu être un sérieux handicap. C’est au détour d’une question, la veille du premier tour de l’Open d’Australie en janvier 2019, qu’il fait cette confidence à David Loriot, l’envoyé spécial de l’Équipe. « J’ai un problème avec l’avion. Un problème de sang (la drépanocytose). Quand je prends l’avion, je mets deux, trois jours à m’en remettre. En fait, ça a été diagnostiqué très tard, il y a cinq ans seulement. »1
Quel est donc ce problème de sang ? C’est une maladie génétique, la drépanocytose. Dans le monde, elle touche plus de cinq millions de personnes et chaque année 300 000 enfants naissent avec la maladie. En France, en moyenne, un nouveau-né sur 3 000 est atteint, soit environ 400 par an, principalement dans les communautés africaine, antillaise ou méditerranéenne. C’est la maladie génétique la plus fréquente dans le monde. Outre en Afrique et aux Antilles, elle est très présente en Inde et en Amérique du Sud, particulièrement au Brésil. Notons que le père de ce joueur de tennis est d’origine congolaise.
Le Dr James B. Herrick, Médecin américain (1861-1954) fut le premier à décrire en 1910 les globules rouges en forme de faucille. Photographie prise lors d’une conférence de l’Association médicale de Californie à l’hôtel Biltmore, où il était l’un des principaux intervenants.
CC BY 4.0, via Los Angeles Times Photographic Collection.
La drépanocytose est la première maladie génétique dont la cause moléculaire a été identifiée. C’est en effet en 1949 que Linus Pauling, récipiendaire du prix Nobel de chimie en 1954, découvre l’anomalie de la molécule d’hémoglobine qui caractérise la drépanocytose. Il propose le terme maladie moléculaire2, un terme alors révolutionnaire. L’hémoglobine est la protéine de nos globules rouges qui transporte l’oxygène vers tous nos organes. C’est elle qui est anormale chez les personnes atteintes de drépanocytose. On la nomme alors hémoglobine S (pour Sickle, faucille, la normale étant l’hémoglobine A). En conséquence, certains globules rouges, qui sont normalement en forme de disque un peu creux des deux faces (disque biconcave), prennent l’aspect de croissants ou de faucilles (d’où le nom de falciforme), notamment lorsque la quantité d’oxygène baisse, par exemple en altitude ou en avion.
Ces globules rouges falciformes fonctionnent moins bien, ils transportent moins d’oxygène, d’où la fatigue ressentie par notre tennisman au cours et après un voyage en avion. En plus d’être déformés, ces globules rouges sont plus rigides que les globules normaux et ils circulent mal dans les vaisseaux, ce qui peut donner lieu à des complications. Par exemple, s’ils bloquent un vaisseau sanguin dans un organe, ce blocage cause une vive douleur, voire à la longue, des lésions de l’organe. Plus fragiles aussi, ces globules sont facilement détruits, ce qui peut conduire à une anémie.
Alors pourquoi cette maladie qui peut être si grave est restée aussi fréquente dans le monde ? L’anomalie de l’hémoglobine à l’origine de la drépanocytose est due à une mutation d’un gène qui code pour cette molécule (le gène HBB, voir encadré). Quand cette mutation est présente sur les deux allèles du gène (l’un d’origine maternelle, l’autre paternelle), les personnes sont dites homozygotes pour la mutation. Elles développent une maladie sévère. Si la mutation ne touche qu’un seul allèle (maternel ou paternel), les personnes sont hétérozygotes. On dit qu’elles ont le « trait » drépanocytaire.
Mais, fait remarquable, cet état hétérozygote leur confère une résistance à une autre maladie, le paludisme. On estime cette protection contre les formes graves du paludisme de 60 à 80 %. C’est ce qu’on appelle l’avantage sélectif. Au cours de l’évolution il a permis aux porteurs hétérozygotes de survivre au paludisme bien mieux que les personnes n’ayant pas cette mutation. Cela explique la grande fréquence de la drépanocytose dans les pays où sévit cette maladie : près de deux tiers des cas de drépanocytose se trouvent en Afrique subsaharienne.
Le mécanisme de cette protection n’est pas bien connu. Elle est peut-être due à une interruption du développement du parasite responsable du paludisme (Plasmodium falciparum) à l’intérieur des globules rouges falciformes, en raison de leur durée de vie réduite et de leur fragilité. L’avantage sélectif de l’état hétérozygote est suffisant pour expliquer sa forte prévalence dans les pays impaludés.
Revenons maintenant à notre joueur de tennis. Il est certain qu’un champion comme lui ne peut pas être atteint de la forme homozygote de la drépanocytose. L’anémie, ou les crises douloureuses très vives liées au blocage d’un vaisseau, ne sont pas compatibles avec un sport de haut niveau. Il est donc certainement hétérozygote, il a le trait drépanocytaire. Que se passe-t-il alors lorsqu’il prend l’avion ? Du fait de la diminution de la concentration d’oxygène dans l’air de l’avion le nombre de globules rouges falciformes augmente et l’oxygénation du sang se fait moins bien. Il faut « deux, trois jours », comme il le dit dans son interview, pour que ses globules falciformes soient détruits et qu’il retrouve son état normal. Heureusement pour lui, les globules fragiles vivent beaucoup moins longtemps que les globules normaux, qui, eux, perdurent 120 jours !
Ce trait drépanocytaire, qui a certainement permis à ses ancêtres de ne pas mourir d’une forme grave du paludisme, est parvenu jusqu’à lui et, bien que constituant un léger handicap, ne l’a pas empêché de devenir un remarquable champion.
L’hémoglobine et ses mutations (retour à l’article)
L’hémoglobine est la protéine des globules rouges assurant le transport de l’oxygène dans le sang. Elle est constituée de deux parties identiques chacune comportant deux « chaînes » d’acides aminés. L’une de ces parties est dite α (alpha). Elle est codée par un gène situé sur le chromosome 16. L’autre, dite β (bêta), est codée par un gène du chromosome 11, le gène HBB. L’hémoglobine A, notée HbA, est la plus courante chez l’humain. Elle est formée de deux chaînes α et de deux chaînes β (schéma).
La drépanocytose résulte d’une mutation : la substitution d’un seul nucléotide dans le gène HBB. Dans les cas les plus fréquents, au début du gène, la lettre A, l’adénine est remplacée par la lettre T, la thymine. Dans la protéine, le résultat est le remplacement de l’acide aminé glutamine en position 7 par l’acide aminé valine (changement noté p.Glu7Val). L’hémoglobine résultante est dite S, première lettre du mot anglais sickle signifiant « faucille ». Elle est appelée HbS. Cette simple modification a des conséquences immenses : la solubilité de la protéine HbS dans l’eau est plus faible et elle a tendance à polymériser, c’est-à-dire à former de longues fibres qui déforment les globules rouges, les fragilisent et leur donnent cette forme caractéristique de faucilles, avec les effets que l’on a vus.
Cette mutation est apparue il y a 7 300 à 22 000 années3. Il est très probable qu’elle soit née dans diverses régions d’Afrique, comme le suggère l’identification de plusieurs « variants », dits Sénégal, Bénin, Cameroun, Bantu (en Afrique centrale) et arabo-indien (dans la péninsule arabique et en Inde). L’agent du paludisme, Plasmodium falciparum, lui, serait apparu chez l’humain bien avant, il y a 40 000 à 60 000 ans, suite à une contamination par le gorille. Mais le Plasmodium a pu infester massivement les humains quand l’agriculture a profondément modifié le paysage, il y a 5 000 à 7 000 ans : des étendues d’eau se sont alors formées, favorisant la prolifération des moustiques, vecteurs du parasite, et l’infestation d’une population alors en expansion. C’est à partir de ce moment que le trait drépanocytaire est devenu avantageux.
Notes
Image d’en tête : Jo-Wilfried Tsonga durant la finale du Qatar ExxonMobile Open à Doha.
CC BY SA 2.0 Vinod Divakaran, via wikimedia.
Peut-on être à la fois sportif de haut niveau et atteint d’une maladie génétique ? La carrière de Jo-Wilfried Tsonga nous montre que c’est possible, moyennant, dans son cas, quelques précautions. Une maladie génétique n’est pas toujours synonyme de sérieux handicap.
Quand votre mère, votre grand-mère, votre tante ont eu un cancer du sein ou de l’ovaire, quel est le risque que vous en ayez un vous-même ? L’analyse de l’ADN permet aujourd’hui de répondre à cette question. C’est ce qu’a fait Angelina Jolie.
