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Articlé rédigé par
SERGE ERLINGER, Médecin, professeur honoraire des Universités, ancien directeur de laboratoire INSERM
DOMINIQUE MORELLO, Chercheuse en biologie moléculaire, Directrice de Recherche au CNRS, retraitée. Membre de l’association Femmes & SciencesDepuis la première lecture du génome humain au début des années 2000, les progrès continus du séquençage de l’ADN permettent d’utiliser cette technique pour retracer notre histoire, étudier la biodiversité, suivre des épidémies, ou partir à la recherche de criminels. La génétique est devenue un outil incontournable. Quelques micro-traces d’ADN prélevées sur un défunt sont suffisantes pour nous renseigner sur les maladies dont il souffrait et les causes probables de sa mort. Cette nouvelle s’inscrit dans une série de onze articles « De Beethoven à la Star’Ac : une enquête génétique et médicale » décrivant une dizaine de personnages illustres, morts ou encore vivants, chanteur, actrice, musicien, sportif, réalisatrice…, tous atteints d’une maladie héréditaire. Leurs maux sont décortiqués à l’aune de l’analyse de leur génome et des avancées médicales récentes.
Quand votre mère, votre grand-mère, votre tante ont eu un cancer du sein ou de l’ovaire, quel est le risque que vous en ayez un vous-même ? L’analyse de l’ADN permet aujourd’hui de répondre à cette question. C’est ce qu’a fait Angelina Jolie avec, en conséquence, les graves décisions qu’elle a dû prendre. Grâce à sa notoriété et son influence, beaucoup de femmes ont probablement été sauvées.
Angelina Jolie Voight naît en 1975 à Los Angeles d’un père d’origine allemande et slovaque et d’une mère québécoise, tous deux acteurs. Elle décide de suivre leurs traces et dès l’âge de onze ans prend des cours de théâtre. Sa carrière cinématographique débute en 1993 et lui vaut une célébrité internationale, trois Golden Globes et un Oscar. Parallèlement, elle a de nombreuses activités humanitaires. Elle est Émissaire spéciale auprès du Haut-Commissariat des Nations Unies pour les réfugiés. Également très engagée pour la protection de la nature et des animaux, elle est amie avec la docteure Jane Goodall, la célèbre primatologue britannique, décédée en 2025 et spécialiste des chimpanzés ; elle est membre de l’Institut Jane Goodall France. Sa vie privée a été très fortement médiatisée avec ses trois mariages et ses six enfants (dont trois adoptés).
Mais, dans cette vie riche et trépidante, un coup de théâtre survient le 16 février 2013. Elle a 37 ans quand elle est opérée d’une double mastectomie, une ablation des deux seins. Pourquoi une décision aussi radicale ? Essayons d’imaginer ce qui a pu la justifier. Sa mère, l’actrice Marcheline Bertrand, décède en 2007, à 56 ans, d’un cancer de l’ovaire. Sa grand-mère maternelle succombe à l’âge de 45 ans d’un cancer de l’ovaire. Enfin, sa tante, la sœur de sa mère apprend en 2004, à l’âge de 52 ans, qu’elle souffre d’un cancer du sein dont elle décède à 61 ans ! Devant de tels antécédents familiaux, les spécialistes évoquent immédiatement une prédisposition génétique à ces cancers et lui conseillent d’effectuer un test ADN pour savoir si le destin va s’acharner sur elle aussi. Elle s’y plie. Le résultat tombe. Il est clair. Angelina est porteuse d’une mutation du gène BRCA1 (pour BReast CAncer1), un des gènes dont la mutation est associée à un risque accru de cancers. De ce fait, elle a une probabilité de 80% de développer un cancer du sein ou de l’ovaire !
Dans cette situation, deux options sont possibles : une surveillance annuelle (IRM, mammographie et échographie…) qui n’exclut cependant pas la survenue d’un cancer entre deux examens, ou une solution plus sûre et radicale : l’ablation des seins et des ovaires. Dans un premier temps, elle accepte la mastectomie, et deux ans plus tard, en mars 2015, elle subit une ovariectomie bilatérale. Quel courage ! Elle rend publique cette intervention dans une tribune du New York Times.
Quel est donc ce gène BRCA1, et son acolyte BRCA2 1 ? Le premier a été découvert en 1994 par une généticienne américaine, Mary-Claire King, sur le bras long du chromosome 17, et le second, un an plus tard, par l’équipe américaine de Mike Stratton sur le bras long du chromosome 13. Les protéines pour lesquelles ils codent, BRCA1 et BRCA2, nous protègent efficacement contre la survenue d’un cancer, grâce à deux fonctions essentielles : celle de « gardiens du génome » et celle de « suppresseurs de tumeurs ». Lorsque ces gènes subissent une mutation qui rend les protéines BRCA1 et BRCA2 non fonctionnelles, les cellules croissent de façon désordonnée, ce qui peut engendrer un cancer (voir encadré).
La fréquence des mutations de BRCA1 et BRCA2 dans la population est sensiblement la même. On estime que 5 à 10 % des 60 000 nouveaux cas annuels de cancer du sein en France surviennent dans un contexte familial et sont d’origine génétique. Les personnes touchées sont plus jeunes que dans les cas de cancers sans prédisposition génétique : en moyenne 44 ans au lieu de 56 ans.
Les mutations de ces deux gènes sont héréditaires2 et se transmettent de façon dominante : un parent porteur, que ce soit le père ou la mère, a une chance sur deux de transmettre la mutation à chacun de ses enfants. En moyenne, dans chaque fratrie, un enfant sur deux en devient porteur. Cependant et par hasard, dans certaines familles, tous les enfants en héritent et dans d’autres aucun. La pénétrancea du gène muté étant le plus souvent incomplète, le développement d’un cancer chez une personne ayant la mutation n’est donc pas inéluctable.
Comme mentionné plus haut, le risque pour une femme porteuse d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2 de développer un cancer du sein est proche de 80% alors qu’il est de moins de 10% dans la population générale. Pour le cancer de l’ovaire, il est de l’ordre de 60%. Face à un risque aussi élevé, un test génétique est proposé lorsque, comme pour Angelina, plusieurs cas de cancer du sein ou de l’ovaire sont survenus dans la même famille. Toutefois, quand on ne connaît pas précisément la mutation, sa mise en œuvre est compliquée du fait du nombre très élevé de mutations décrites ; par exemple plus de 1800 pour le gène BRCA1 !
La décision courageuse à laquelle Angelina a voulu donner le maximum de publicité a eu un retentissement considérable. D’après une étude parue dans le British Medical Journal3, ses révélations ont été accompagnées d’une augmentation significative des dépistages du cancer du sein et des tests génétiques. On peut la remercier chaleureusement d’avoir attiré l’attention du plus grand nombre sur cette situation rare mais Ô combien angoissante ! Et certainement ainsi d’avoir sauvé des vies.
a La pénétrance est la fréquence avec laquelle un gène muté se manifeste dans une population. Si la maladie se manifeste chez toutes les personnes porteuses de la mutation, la pénétrance est de 100%. Si elle ne se manifeste que chez la moitié des personnes porteuses, la pénétrance est de 50%. La pénétrance est dite “incomplète” si elle est inférieure à 100%.
Références
BRCA1 et BRCA2 :les gardiens de notre génome (retour à l’article)
Lorsque nos cellules se divisent, par exemple les cellules du sein, l’ADN est dupliqué et chaque « cellule fille » possède le même patrimoine génétique que la « cellule mère » d’origine. Au cours de cette duplication, des erreurs se produisent aléatoirement, en moyenne une tous les 100 000 nucléotides (ou lettres de l’ADN). Si certaines de ces erreurs ne sont pas corrigées, la cellule peut se diviser de façon anarchique, pouvant conduire à un cancer.
Les gènes BRCA1 et BRCA2 (situés respectivement sur les bras longs des chromosomes 17 et 13) sont très importants dans la correction de ces erreurs. Les protéines pour lesquelles ils codent (BRCA1 et BRCA2), majoritairement exprimées dans le sein et les ovaires, sont chargées de réparer certaines de ces erreurs, en particulier les cassures qui se produisent sur les deux brins de l’ADN (cassures double brin). C’est pourquoi ces gènes sont appelés « gardiens du génome » (genome care takers). C’est leur première fonction. Ils en ont une seconde, tout aussi importante : ce sont des gènes « suppresseurs de tumeurs » car ils inhibent la division cellulaire. Lorsque cette fonction disparaît en raison d’une mutation, comme dans une voiture qui n’aurait plus de frein, la cellule se divise de façon incontrôlée, ce qui peut donner naissance à un cancer. Les mutations de BRCA1 ou BRCA2 sont à l’origine de la très forte prédisposition aux cancers surtout du sein et de l’ovaire. Dans les cancers du sein héréditaires (10 % de la totalité des cancers du sein), les mutations des gènes BRCA1/BRCA2 sont transmises sur le mode dominant de génération en génération. Ces mutations ne sont retrouvées que dans environ un quart des cancers du sein familiaux.
Image d’en tête : Portrait d’Angelina Jolie 2012 CC by 2.0 Ministère des affaires étrangères et du Commonwealth, via Flickr.
Double hélice ADN CC BY-SA 4.0 Joseluissc3, via Wikimedia.
Quand votre mère, votre grand-mère, votre tante ont eu un cancer du sein ou de l’ovaire, quel est le risque que vous en ayez un vous-même ? L’analyse de l’ADN permet aujourd’hui de répondre à cette question. C’est ce qu’a fait Angelina Jolie.
Le chanteur Woody Guthrie mourut d’une étrange maladie héréditaire mêlant symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. La famille Dexter a beaucoup contribué à la recherche du gène coupable. Cette histoire est l’occasion de parler d’eugénisme, de diagnostics préimplantatoires et du temps parfois très long de la recherche.
