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Article rédigé par
SERGE ERLINGER, Médecin, professeur honoraire des Universités, ancien directeur de laboratoire INSERM
DOMINIQUE MORELLO, Chercheuse en biologie moléculaire, Directrice de Recherche au CNRS, retraitée. Membre de l’association Femmes & SciencesDepuis la première lecture du génome humain au début des années 2 000, les progrès continus du séquençage de l’ADN permettent d’utiliser cette technique pour retracer notre histoire, étudier la biodiversité, suivre des épidémies, ou partir à la recherche de criminels. La génétique est devenue un outil incontournable. Quelques micro-traces d’ADN prélevées sur un défunt sont suffisantes pour nous renseigner sur les maladies dont il souffrait et les causes probables de sa mort. Cette nouvelle s’inscrit dans une série de onze articles « De Beethoven à la Star’Ac : une enquête génétique et médicale » décrivant une dizaine de personnages illustres, morts ou encore vivants, chanteur, actrice, musicien, sportif, réalisatrice…, tous atteints d’une maladie héréditaire. Leurs maux sont décortiqués à l’aune de l’analyse de leur génome et des avancées médicales récentes.
Quand Marion a entendu pour la première fois, à 15 ans, le nom imprononçable de la maladie dont elle était atteinte, la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, elle a été sonnée. Ce nom rébarbatif dont le diminutif est FSHD ne lui disait rien qui vaille… Outre le D terminal pour Disease (maladie en anglais), il évoque en latin les principales parties du corps atteintes d’atrophie et de faiblesse musculaire : la face (facio), les épaules (scapula), et les bras (humérus). Mais en réalité, les 180 muscles du corps sont tous touchés, à un degré variable et de manière asymétrique. Cette maladie rare est une des myopathies héréditaires les plus fréquentes chez l’adulte. Mais à quoi est-elle due ? Quelles sont les pistes de recherche actuelles ?
Lorsque Marion s’est décidée à consulter un spécialiste, c’est qu’elle avait des signes qui l’inquiétaient. En regardant attentivement l’album de photos familial, elle se rend compte qu’à trois ans déjà elle n’arrivait pas à souffler les bougies de son gâteau d’anniversaire, les muscles déficients de sa bouche ne lui permettant pas de gonfler ses joues et d’orienter correctement son souffle.
Progressivement au cours du temps, elle a eu des difficultés à lever les bras, attraper des objets haut placés, puis à se coiffer … Les muscles de ses épaules et de ses bras dont le volume a considérablement diminué (atrophie) ne répondaient plus à ses sollicitations1. Maintenant, pour atténuer ses difficultés à monter des marches et à se redresser, elle se rend régulièrement chez ses kinésithérapeute et ergothérapeute bien aimés qui la soutiennent et font tout pour soulager ses douleurs et lui permettre de conserver une certaine autonomie de vie personnelle et professionnelle2. Elle n’est malheureusement pas la seule à être touchée par cette maladie rare : entre 1 personne sur 12 000 et 1 sur 20 000, aussi bien les femmes que les hommes. En France, il y en aurait 7 000. Elle est décrite dans toutes les régions du monde.
La FSHD est une maladie d’origine génétique. Dans la famille de Marion, son papa et sa sœur en sont aussi affectés, mais leurs troubles sont bien moindres. C’est une caractéristique de cette maladie : une grande variabilité de l’atteinte musculaire, y compris au sein d’une même famille où la sévérité des symptômes et leur évolution sont très différentes d’une personne à l’autre, avec 25% des patients en fauteuil roulant à 45 ans. La maladie se transmet de génération en génération sous forme autosomique dominante, soit par le père soit par la mère. C’est-à-dire qu’une personne porteuse de l’altération génétique a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants, et ce à chaque grossesse et quel que soit le sexe de l’enfant à naître.
Quelles en sont les causes génétiques ? Un bref rappel historique permet d’entrevoir les difficultés qu’ont rencontrées les scientifiques avant d’en percer les principaux mystères. Remontons au début des années 70. C’était le temps du dogme de l’« ADN poubelle » (en anglais « junk DNA »), un terme que l’on doit à Susumo Ohno en 1972. Il désignait alors le génome « non codant », c’est-à-dire toutes les parties de l’ADN qui ne correspondent pas à un gène commandant directement la synthèse de protéines. Cet ADN non codant représente en fait plus de 90% de notre génome… Et, en réalité, nous savons aujourd’hui que ce n’est pas du tout une poubelle : une part importante sert à réguler l’expression des gènes codant pour nos protéines, c’est-à-dire à dicter à quel moment au cours du développement et dans quelles cellules ou tissus telle ou telle protéine va être synthétisée. Il a donc une fonction cruciale !
Si cet ADN non codant occupe un grand nombre de chercheurs et chercheuses en épigénétique (voir encadré « L’épigénétique »), l’appellation d’ADN poubelle a eu un impact négatif et a freiné l’enthousiasme et malheureusement aussi le financement des équipes qui découvraient des gènes localisés dans la « poubelle ». Et ce fut le cas en particulier du groupe de recherche d’Alexandra Belayew qui identifia le premier, en 1999, le gène responsable de la FSHD. Son nom, DUX4, Alexandra Belayew le prononce à l’anglaise (ducks) et le matérialise par un canard, comme on le voit dans le documentaire 1.
Il est localisé à l’extrémité du bras long du chromosome 4 dans des éléments d’ADN très répétés, soi-disant poubelle, dans lesquels on n’aurait jamais pensé trouver un gène ! Sa caractérisation et son fonctionnement ont impliqué de nombreux groupes de recherche.
Contrairement à toutes les histoires que nous avons racontées jusqu’à présent, la FSHD n’est pas due à une mutation d’un gène qui cause l’absence ou l’anomalie de la protéine correspondante. C’est presque le contraire : le défaut génétique provoque l’activation du gène DUX4 dans le muscle et par conséquent la production de la protéine DUX4 là où elle ne devrait pas être présente (voir encadré « Le gène DUX4 »).
L’expression inappropriée (on dit savamment « gain de fonction ») de la protéine DUX4 dans les cellules musculaires, qui normalement ne la synthétisent pas, entraîne des dégâts irréparables ! La protéine DUX4 agit, tel un chef d’orchestre, en activant l’expression d’autres gènes. Chez l’humain, elle est normalement impliquée dans une étape très précoce du développement embryonnaire (au stade 4 à 8 cellules) où elle « réveille » des centaines de gènes. Plus tard, elle ne s’exprime plus et reste silencieuse dans tous les tissus.
Mais, dans la FSHD où elle s’exprime dans les cellules musculaires, elle est hautement toxique. Elle provoque, entre autres, la production de radicaux libres, des molécules très réactives, instables et toxiques qui causent un « stress oxydatif » et finit par détruire les cellules qui expriment DUX44.
Pour comprendre pourquoi les symptômes n’apparaissent que vers 20 ans, à part dans les formes infantiles très rares (5%), il faut se souvenir de la façon dont un muscle est fait. Il est constitué d’une série de fibres musculaires, un peu comme une corde est faite d’un ensemble de cordelettes. Quand la protéine DUX4 est indûment synthétisée, ce n’est que dans une fibre musculaire. Au fil du temps, DUX4 va détruire cette fibre-là mais pas le reste du muscle ; la corde tient bon. Puis, l’expression aléatoire de DUX4 de fibre en fibre cause leur disparition et l’atrophie progressive du muscle qui les contenait.
De nombreuses équipes de recherche de par le monde explorent les caractéristiques de la FSHD et le mode d’action de DUX4 pour trouver des pistes thérapeutiques, comme en témoignent la centaine d’articles scientifiques publiés sur le sujet ces dernières années, la quinzaine de médicaments potentiels et les trois essais cliniques développés dans le monde en mai 2024. Citons simplement deux grands types d’approches : l’une qui vise à empêcher ou diminuer l’expression de la protéine DUX4 dans les muscles des malades et l’autre qui s’attaque aux conséquences pathologiques de l’expression anormale de DUX4. Par exemple, comme le propose l’équipe de chercheurs montpelliérains 5 qui suit Marion depuis plusieurs années, une supplémentation en anti-oxydants. Ces molécules contrecarrent la production des radicaux libres toxiques. Ce qui est sûr, c’est qu’il faut combiner différentes approches pour avoir une réduction suffisante de la production de la protéine DUX4 et de sa toxicité.
Marion est contente d’avoir rencontré Alexandra Belayew avec laquelle elle travaille main dans la main : Alexandra la tient au courant des avancées scientifiques sur la FSHD et des essais thérapeutiques mis en place. C’est une forme de participation active à la recherche qui lui donne du tonus ! Mais Marion n’est plus dans l’attente d’un traitement miracle : en renonçant à l’espoir de guérison, elle a trouvé un nouveau sens à sa vie et un sentiment de plénitude, nourri de ses approches collaboratives avec les médecins et les scientifiques et de ses propres réflexions sur la façon de vivre bien avec une maladie chronique.
Références
L’épigénétique (retour à l’article)
L’épigénétique désigne l’ensemble des mécanismes et des molécules qui modifient l’expression des gènes sans en changer la séquence nucléotidique. En d’autres termes, la séquence de l’ADN n’est pas modifiée, il n’y a pas de mutations, mais des marques (de différentes sortes, dont l’ajout d’un groupement méthyl CH3) sont apposées sur l’ADN (d’où le nom épigénétique). Ces marques sont réversibles mais transmissibles au cours des divisions cellulaires et certaines peuvent passer à la génération suivante. Un des mécanismes épigénétiques les plus étudiés chez les mammifères concerne l’inactivation du chromosome X, c’est-à-dire que seul un des deux chromosomes sexuels X s’exprime dans les cellules d’une femme ou d’une femelle (XX), la quasi-totalité des gènes portés par l’autre chromosome X étant réduite au silence (voir https://museum.toulouse-metropole.fr/les-freres-dalton-et-les-genes-de-la-vision-des-couleurs/).
Le gène DUX4 (retour à l’article)
Le gène DUX4 (Double Homeobox 4) code pour la protéine DUX4 qui est indispensable aux premières étapes du développement embryonnaire, mais est toxique lorsqu’elle est exprimée dans le muscle. Le gène DUX4 se situe à l’extrémité du bras long du chromosome 4. Il est inclus dans un élément (appelé D4Z4) qui, chez les personnes saines, est répété un grand nombre de fois (jusqu’à 100). Cette répétition entraîne, par un mécanisme épigénétique1, la compaction de l’ADN et des protéines qui l’entourent (qu’on appelle chromatine), ce qui réduit le gène DUX4 au silence. La protéine correspondante, DUX4, n’est donc pas synthétisée.
En revanche, chez la majorité (95%) des patients atteints de FSHD (appelés FSHD1), le nombre d’éléments répétés est moindre (de 1 à 10), de sorte que la chromatine est moins compacte, le gène DUX4 n’est que partiellement inactivé et la protéine toxique DUX4 est synthétisée. Son expression aberrante dans le muscle entraîne une série de réactions aboutissant à l’inflammation et la mort des fibres musculaires. Les patients FSHD1 les plus atteints (forme infantile) sont ceux chez lesquels l’élément contenant le gène DUX4 est en un exemplaire unique : la chromatine n’est pas compactée du tout, causant une plus forte production de la protéine toxique.
Plus rarement (5% des cas), dans la FSHD de type 2 (FSHD2), la protéine DUX4 est exprimée même en présence d’un grand nombre de répétitions. Dans ces cas, des gènes normalement impliqués dans l’empaquetage de l’ADN dans le noyau pour former la chromatine sont déficients.
Enfin dans de très rares cas, des individus peuvent à la fois avoir un nombre réduit d’éléments répétés et une anomalie des gènes impliqués dans l’architecture de la chromatine. Ces patients ont une forme précoce de la maladie (FSHD1 et FSHD2) évoluant rapidement. (Pour plus de détails voir2).
Références
Image d’en-tête : Extrait du documentaire « Marion ou la métamorphose 1. Marion, plasticienne et atteinte de FSHD dit au canard : « Tu t’exprimes trop. Un gène doit savoir rester silencieux ». Double hélice ADN CC BY-SA 4.0 Joseluissc3, via Wikimedia
La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, FSHD, est une maladie rare est une des myopathies héréditaires les plus fréquentes chez l’adulte. Mais à quoi est-elle due et quelles sont les pistes de recherche actuelles ?
En 2004 Grégory Lemarchal remporte la Star Academy. 3 ans plus tard, il meurt à 23 ans des complications de la mucoviscidose. Son histoire singulière est l’occasion de découvrir une maladie génétique héréditaire due à un gène dont les mutations très fréquentes persistent pourtant depuis plusieurs millénaires. Mais pourquoi ?
